Ελπιδοφόρα είναι τα δεδομένα πενταετούς διάμεσης παρακολούθησης από τη μελέτη Φάσης 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 που ανακοινώθηκαν πρόσφατα, καθώς δείχνουν ότι, ο συνδυασμός intismeran autogene (mRNA-4157 ή V940), μια υπό διερεύνηση εξατομικευμένη νεοαντιγονική θεραπεία (INT) βασισμένη σε mRNA, σε συνδυασμό με το pembrolizumab (πεμπρολιζουμάμπη), σε ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου (στάδιο III/IV), μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου κατά 49%.
Περισσότερα δεδομένα από τη μελέτη αναμένεται να παρουσιαστούν σε προσεχές ιατρικό συνέδριο.
Το μελάνωμα, η πιο σοβαρή μορφή καρκίνου του δέρματος, χαρακτηρίζεται από την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων που παράγουν τη χρωστική ουσία του δέρματος. Τα ποσοστά εμφάνισης του μελανώματος αυξάνονται τις τελευταίες δεκαετίες, με περισσότερα από 330.000 νέα περιστατικά να διαγιγνώσκονται παγκοσμίως το 2022. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο καρκίνος του δέρματος συγκαταλέγεται στους συχνότερους τύπους καρκίνου που διαγιγνώσκονται, ενώ το μελάνωμα ευθύνεται για τη μεγάλη πλειονότητα των θανάτων από καρκίνο του δέρματος. Εκτιμάται ότι το 2025 διαγνώστηκαν περισσότερα από 100.000 νέα περιστατικά μελανώματος και καταγράφηκαν πάνω από 8.000 θάνατοι από τη νόσο στις ΗΠΑ.
Για πολλούς ασθενείς με μελάνωμα σταδίου III/IV, ο κίνδυνος υποτροπής μετά τη χειρουργική επέμβαση παραμένει σημαντικός. Συνεπώς τα δεδομένα της πενταετούς παρακολούθησης είναι ενθαρρυντικά για τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών.
Η μελέτη KEYNOTE-942
Η KEYNOTE-942 είναι μια συνεχιζόμενη, τυχαιοποιημένη, ανοικτού τύπου μελέτη Φάσης 2b, στην οποία εντάχθηκαν 157 ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου σταδίου III/IV. Μετά από πλήρη χειρουργική εξαίρεση, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν σε αναλογία 2:1 ώστε να λάβουν intismeran autogene (1 mg κάθε τρεις εβδομάδες για 9 δόσεις) σε συνδυασμό με pembrolizumab (200 mg κάθε τρεις εβδομάδες έως 18 κύκλους [περίπου για ένα έτος]) έναντι μονοθεραπείας με pembrolizumab για περίπου ένα έτος ή έως την υποτροπή της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS), η οποία ορίζεται ως ο χρόνος από την πρώτη δόση του pembrolizumab έως την ημερομηνία της πρώτης υποτροπής (τοπικής, περιοχικής ή απομακρυσμένης μετάστασης), την εμφάνιση νέου πρωτοπαθούς μελανώματος ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία (intention-to-treat).
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν την επιβίωση χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις και την ασφάλεια, ενώ τα διερευνητικά καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν την κατανομή της έκφρασης του TMB (φορτίο μεταλλάξεων του όγκου) στα βασικά δείγματα του όγκου πριν την έναρξη της θεραπείας μεταξύ των σκελών της μελέτης και τη συσχέτισή της με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της RFS.
Τα βασικά κριτήρια ένταξης στη μελέτη περιλάμβαναν: ασθενείς με εξαιρέσιμο δερματικό μελάνωμα με μετάσταση σε λεμφαδένα και υψηλό κίνδυνο υποτροπής· ασθενείς με πλήρη χειρουργική εξαίρεση εντός 13 εβδομάδων πριν από την πρώτη δόση του pembrolizumab· ασθενείς ελεύθερους νόσου κατά την ένταξη στη μελέτη (μετά τη χειρουργική επέμβαση), χωρίς τοπικοπεριοχική υποτροπή ή απομακρυσμένες μεταστάσεις και χωρίς κλινικά ευρήματα εγκεφαλικών μεταστάσεων· ασθενείς με διαθέσιμο δείγμα όγκου σταθεροποιημένο σε φορμόλη και εγκλεισμένο σε παραφίνη (FFPE) κατάλληλο για αλληλούχιση· ασθενείς με Κατάσταση Λειτουργικότητας (Performance Status) 0 ή 1 κατά ECOG και με φυσιολογική λειτουργία οργάνων και μυελού των οστών, όπως καταγράφηκε κατά τον προέλεγχο.
Οκτώ κλινικές μελέτες Φάσης 2 και Φάσης 3 για πολλαπλούς τύπους όγκων
Αξίζει να σημειωθεί ότι, η κλινική μελέτη Φάσης 3 για την επικουρική θεραπεία του μελανώματος (INTerpath-001, NCT05933577) έχει ολοκληρώσει πλήρως την ένταξη ασθενών. Δύο μελέτες Φάσης 3 στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), που αξιολογούν την επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με πλήρως εξαιρεθέντα ΜΜΚΠ καθώς και την επικουρική θεραπεία σε ασθενείς με εξαιρέσιμο ΜΜΚΠ μετά από νεοεπικουρική θεραπεία με pembrolizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, βρίσκονται σε εξέλιξη και συνεχίζουν την ένταξη ασθενών.
Η τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 2 για την επικουρική θεραπεία του νεφροκυτταρικού καρκινώματος έχει ολοκληρώσει πλήρως την ένταξη ασθενών. Τυχαιοποιημένες μελέτες Φάσης 2 για ασθενείς με εξαιρεθέντα διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (μυο-διηθητικός) και με εξαιρεθέντα μη διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης (μη μυο-διηθητικός) βρίσκονται σε φάση ένταξης, ενώ παράλληλα συνεχίζεται η ένταξη ασθενών σε μία μελέτη Φάσης 2 πρώτης γραμμής θεραπείας για ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα και σε μία μελέτη Φάσης 2 πρώτης γραμμής θεραπείας για ασθενείς με μεταστατικό πλακώδη μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.
Τι είναι το pembrolizumab
Το pembrolizumab είναι μια θεραπεία κατά του υποδοχέα προγραμματισμένου θανάτου-1 (PD-1), που αυξάνει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να ανιχνεύει και να καταπολεμά τα καρκινικά κύτταρα. Πρόκειται για ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που εμποδίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ του PD-1 και των λιγανδών του, PD-L1 και PD-L2, ενεργοποιώντας τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν τόσο τα καρκινικά όσο και τα υγιή κύτταρα.
Το κλινικό ερευνητικό πρόγραμμα ανάπτυξης του σκευάσματος περιλαμβάνει περισσότερες από 1.600 μελέτες που το αξιολογούν σε διάφορους τύπους καρκίνου και θεραπευτικά σχήματα, ενώ αναλύονται και οι παράγοντες που ενδέχεται να προβλέπουν ποιοι ασθενείς είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν από τη θεραπεία με pembrolizumab, συμπεριλαμβανομένης της διερεύνησης διαφορετικών βιοδεικτών.
Τι είναι το intismeran autogene (mRNA-4157 ή V940)
Το intismeran autogene είναι μια νέα, υπό διερεύνηση, εξατομικευμένη νεοαντιγονική θεραπεία (INT) που βασίζεται στο αγγελιοφόρο RNA (mRNA). Αποτελείται από συνθετικό mRNA το οποίο κωδικοποιεί έως και 34 νεοαντιγόνα και σχεδιάζεται και παράγεται με βάση το μοναδικό «γενετικό αποτύπωμα» των μεταλλάξεων στο DNA του όγκου κάθε ασθενούς.
Μετά τη χορήγησή του στον οργανισμό, οι αλληλουχίες νεοαντιγόνων που έχουν επιλεγεί μέσω αλγορίθμων και κωδικοποιούνται στο RNA μεταφράζονται ενδογενώς από τα κύτταρα και υφίστανται τη φυσιολογική επεξεργασία και παρουσίαση αντιγόνων, ένα κρίσιμο στάδιο της προσαρμοστικής ανοσίας.
Οι εξατομικευμένες νεοαντιγονικές θεραπείες έχουν σχεδιαστεί ώστε να «εκπαιδεύουν» και να ενεργοποιούν μια αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση, προκαλώντας στοχευμένες αποκρίσεις Τ-λεμφοκυττάρων, προσαρμοσμένες στο μοναδικό προφίλ μεταλλάξεων του όγκου κάθε ασθενούς.
