Douglas B. Cines, MD -James B. Bussel, MD
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
16 Απριλίου 2021
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2106315
Δηλώσεις Σύγκρουσης Συμφερόντων
Dr. James Bussel: Αναφέρει προσωπικές αμοιβές από τις εταιρείες Amgen, Novartis, Dova/Sobi, Rigel, Momenta/Johnson & Johnson, UCB, Argenx, Regeneron, Rally Bio, Kezar, Principia, CSL Behring, εκτός της υποβληθείσας εργασίας.
Dr. Douglas Cines: Αναφέρει ότι έχει επιχορηγήσεις από τις εταιρείες Syntimmune και Aplagon, και προσωπικές αμοιβές από τις εταιρείες Rigel, Dova, Novo–Nordisk, εκτός της υποβληθείσας εργασίας.
•••
Στις αρχικές δοκιμές, στις οποίες συμμετείχαν δεκάδες χιλιάδες ενήλικες, δεν αναφέρθηκε καμία σημαντική προειδοποίηση για την ασφάλεια των εμβολίων (εκτός από σπάνιες περιπτώσεις αναφυλαξίας) και ο κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών παρέμεινε εξαιρετικά χαμηλός μετά τον εμβολιασμό περισσότερων από 400 εκατομμυρίων ανθρώπων παγκοσμίως μέχρι σήμερα. 1
Ωστόσο, δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι γίνονται όλο και περισσότερες νέες αναφορές παρενεργειών καθώς εμβολιάζονται όλο και περισσότερα άτομα και παρατείνεται η παρακολούθηση. Για παράδειγμα, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ανοσολογικής θρομβοκυτταροπενίας και αιμορραγίας χωρίς θρόμβωση μετά από χορήγηση εμβολίων που βασίζονται στο αγγελιοφόρο RNA(mRNA) που παρασκευάζονται από τις εταιρείες Moderna (mRNA-1273) και Pfizer-BioNTech (BNT162b2). 2
Το New England Journal of Medicine (NEJM) έχει επισημάνει μέχρι τώρα τρεις ανεξάρτητες περιγραφές 39 ατόμων που εμφάνισαν ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από θρόμβωση και θρομβοπενία, το οποίο αναπτύχθηκε σε 5 έως 24 ημέρες μετά τον αρχικό εμβολιασμό με ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca), έναν ανασυνδυασμένο αδενοϊκό φορέα χιμπατζή που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη της ακίδας του SARS -CoV-2. 3-5
•Αυτά τα 39 άτομα ήταν υγιή ή σε ιατρικά σταθερή κατάσταση, και ελάχιστα είχαν προηγούμενη θρόμβωση ή προϋπάρχουσα προθρομβωτική κατάσταση.
•Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που περιλαμβάνονται σε αυτές τις αναφορές ήταν γυναίκες ηλικίας κάτω των 50 ετών, μερικές από τις οποίες έκαναν θεραπεία με οιστρογόνα ή αντισυλληπτικά από του στόματος.
•Ένα αξιοσημείωτα υψηλό ποσοστό των ασθενών παρουσίασε θρομβώσεις σε ασυνήθιστα σημεία – συγκεκριμένα θρόμβωση στον εγκεφαλικό φλεβικό κόλπο ή θρόμβωση στη σπλαχνική ή ηπατική φλέβα.
•Άλλοι ασθενείς παρουσίασαν βαθιές φλεβικές θρομβώσεις, πνευμονική εμβολή ή οξεία αρτηριακή θρόμβωση. Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων κατά τη διάγνωση ήταν περίπου 20.000 έως 30.000 ανά κυβικό χιλιοστόμετρο (εύρος, περίπου 10.000 έως 110.000), αλλά ο ρυθμός μείωσης των μετρήσεων αιμοπεταλίων που προηγήθηκε της θρόμβωσης είναι άγνωστος. Τα υψηλά επίπεδαΤ d-διμερή και τα χαμηλά επίπεδα ινωδογόνου ήταν κοινά και υποδηλώνουν συστηματική ενεργοποίηση της πήξης.
•Περίπου το 40% των ασθενών πέθανε, μερικοί από ισχαιμική εγκεφαλική βλάβη, υπερκείμενη αιμορραγία ή και τις δύο καταστάσεις, συχνά μετά από αντιπηκτικό.
•Η συνύπαρξη της θρόμβωσης και της θρομβοκυτταροπενίας προκάλεσε τη διάγνωση της επαγόμενης από ηπαρίνη θρομβοπενίας. Ωστόσο, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε γνωστή έκθεση στην ηπαρίνη πριν από την έναρξη της ασθένειας.
•Αν και η παθογένεση αυτού του συνδρόμου ανοσολογικής θρομβωτικής θρομβοπενίας που προκαλείται από εμβόλιο (VITT) δεν είναι ακόμη σαφής, ορισμένα ευρήματα ήταν συνεπή και στις τρεις μελέτες.
•Σε όλους σχεδόν τους ασθενείς, τα υψηλά επίπεδα αντισωμάτων έναντι των σύμπλοκων πολυανιόντων παράγοντα 4 (PF4)–πολυανιόν, ταυτοποιήθηκαν με ανοσοπροσροφητικό προσδιορισμό συνδεδεμένο με ένζυμο (ELISA), καθώς και με προσδιορισμούς βασισμένους στην ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, οι οποίοι, κατά την δοκιμασία τους ενισχύθηκαν με την προσθήκη PF4.
Σε αντίθεση με την θρομβοκυτταροπενία που προκαλείται από ηπαρίνη, η σύνδεση του αντισώματος με το PF4 εμφανίστηκε απουσία ηπαρίνης.6 αλλά η κατανομή των θρόμβων σε ασθενείς με αυτή την πάθηση διαφέρει σαφώς από εκείνη που εμφανίζεται σε ασθενείς ως «σύνδρομο ανοσολογικής θρομβωτικής θρομβοπενίας που προκαλείται από εμβόλιο» (VITT ). Με βάση αυτές τις αναφορές, η διάγνωση του VITT θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με εγκεκριμένο PF4 ELISA. Η αξιοπιστία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τις ταχείες δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται συχνά για την ανίχνευση της θρομβοπενίας που προκαλείται από ηπαρίνη, εκτός εάν έχουν επιβεβαιωθεί για να θέσουν ή να αποκλείσουν τη διάγνωση του VITT, δεδομένων των πιθανών διαφορών στον αντιγονικό στόχο ή την ευαισθησία. 5
Οι περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη διαχείριση υποδηλώνουν ότι η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη και τα γλυκοκορτικοειδή υψηλής δόσης μπορούν να βελτιώσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων μέσα σε λίγες ημέρες, γεγονός που μπορεί να περιορίσει τον κίνδυνο αιμορραγικού μετασχηματισμού, ειδικά όταν αρχίζει η αντιπηκτική αγωγή.
Η ανοσοσφαιρίνη παρεμποδίζει την εκκαθάριση αιμοπεταλίων που προκαλείται από αντισώματα και μπορεί να ρυθμίσει προς τα κάτω την ενεργοποίηση αιμοπεταλίων από ανοσολογικά σύμπλοκα αναστέλλοντας τους υποδοχείς FcRγIIAτων αιμοπεταλίων, όπως συμβαίνει στην θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη. 7
Παρόλο που η κατάσταση σε αρκετούς ασθενείς βελτιώθηκε όταν τους δόθηκε ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, φαίνεται συνετό να επιλέξουμε μεταξύ των αντιθρομβωτικών μη-ηπαρινικών παραγόντων, οι οποίοι χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της θρομβοπενίας που προκαλείται από την ηπαρίνη, ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας μετριάζεται. 8 Αναμένουμε ότι το υψηλό ποσοστό θνησιμότητας που σχετίζεται με το σύνδρομο VITT θα μειωθεί με τη γνώση και τη βελτίωση της θεραπευτικής παρέμβασης.
Δεν εντοπίστηκε θρομβωτικό σήμα στις κλινικές δοκιμές που οδήγησαν στην έγκριση του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19, 9το οποίο έχει πλέον χορηγηθεί σε 34 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο. Η επίπτωση του VITT, όπως εκτιμήθηκε αρχικά, είναι ίσως 1 περίπτωση ανά 100.000 χορηγήσεις. Αυτό πρέπει να εξεταστεί στο πλαίσιο της συχνότητας της εμφάνισης θρόμβωσης στον εγκεφαλικό φλεβικό κόλπο στον γενικό πληθυσμό (εκτιμάται σε 0,22 έως 1,57 περιπτώσεις ανά 100.000 ανά έτος).
Η αρχική εστίαση αυτών των αναφορών μπορεί να αντικατοπτρίζει την τάση για μελέτη ασθενών με σοβαρή θρόμβωση που συμβαίνει σε ασυνήθιστα σημεία και μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα των θρομβωτικών επιπλοκών είναι πιθανό να εμφανιστεί με την πάροδο του χρόνου.
Απαιτούνται περισσότερες πληροφορίες σχετικά με πιθανούς παράγοντες κινδύνου εκτός από τη νεαρή ηλικία και το γυναικείο φύλο.
Απαιτούνται επίσης δεδομένα σχετικά με τον επιπολασμό και τον τίτλο αντισωμάτων που σχετίζονται με αντι-PF4 σε όλους τους αποδέκτες εμβολίων, ειδικά σε εκείνους που είχαν θρόμβωση σε σημεία διαφορετικά από αυτά που συνήθως αναφέρθηκαν μέχρι σήμερα μεταξύ των ασθενών με το σύνδρομο VITT, προκειμένου να εφαρμοστούν αναλύσεις Bayesian για την εκτίμηση της πιθανότητας ασθένειας με βάση τόσο τα κλινικά χαρακτηριστικά όσο και τον τίτλο αντισωμάτων σε βελτιστοποιημένες δοκιμασίες. Αυτό μπορεί να είναι περίπλοκο να επιτευχθεί, επειδή πολλές περιπτώσεις θρόμβωσης που εμφανίζονται μετά τον εμβολιασμό είναι απίθανο να προκαλούνται άμεσα από αυτή την έκθεση.
Η καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το εμβόλιο προκαλεί αυτά τα αντισώματα που ενεργοποιούν τα αιμοπετάλια μπορεί επίσης να μας παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια της έκθεσης στο αντιγόνο και τον κίνδυνο επανεμφάνισης της θρόμβωσης, η οποία μπορεί να προβάλει την ανάγκη για ένα αποτελεσματικό αντιπηκτικό και να οδηγήσει σε βελτιώσεις στον σχεδιασμό των εμβολίων.
Επιπρόσθετα περιστατικά έχουν αναφερθεί στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων τουλάχιστον 169 πιθανών περιπτώσεων θρόμβωσης εγκεφαλικού φλεβικού κόλπου και 53 πιθανών περιπτώσεων θρόμβωσης σπλαχνικής φλέβας σε 34 εκατομμύρια παραλήπτες του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19, 35 πιθανές περιπτώσεις θρόμβωσης στο κεντρικό νευρικό σύστημα μεταξύ 54 εκατομμυρίων παραληπτών του εμβολίου Pfizer-BioNTech mRNA και 5 πιθανές (αλλά αμετάβλητες) περιπτώσεις θρόμβωσης εγκεφαλικού φλεβικού κόλπου μεταξύ 4 εκατομμυρίων αποδεκτών του εμβολίου Moderna mRNA.
Πρέπει να τονιστεί ότι όλες αυτές οι αναφορές περιπτώσεων δεν έχουν υποβληθεί σε αυστηρή κεντρική ανασκόπηση και δεν έχουν αναφερθεί τα αποτελέσματα του ελέγχου για αντισώματα αντι-ΡΡ4. Ωστόσο αυτοί οι αριθμοί ενδέχεται να έχουν υποτιμηθεί, δεδομένου ότι η αναφορά των παρενεργειών είναι προαιρετική.
Παρ΄ όλα αυτά, αυτές οι νέες παρατηρήσεις εγείρουν επίσης σημαντικά επιστημονικά ερωτήματα με κλινικές επιπτώσεις.
•Ποιο συστατικό ή συστατικά του εμβολίου (αδενοϊική αλληλουχία, ακίδα πρωτεΐνης ή άλλο συστατικό) προκαλεί μια νέα (ή επαναλαμβανόμενη) απόκριση σε μια φαινομενικά άσχετη πρωτεΐνη ξενιστή, PF4;
•Γιατί η επιπλοκή φαίνεται να είναι πιο διαδεδομένη μετά την έκθεση σε έναν συγκεκριμένο αδενοϊικό φορέα;
•Ποιος είναι ο κίνδυνος μετά τον επανεμβολιασμό;
•Πώς συγκρίνονται τα αντισώματα από το VITT με τα αντισώματα που σχετίζονται με το PF4 που υπάρχουν μετά τη μόλυνση με SARS-CoV-2, τα οποία έχουν περιγραφεί σε ασθενείς που υποψιάζονταν ότι είχαν θρομβοπενία που προκλήθηκε από ηπαρίνη; 10-12
•Είναι το PF4 ένα παράπλευρο συστατικό μέσα σε ένα ανοσοσύμπλοκο που ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια ή συμβάλλει άμεσα στην εξάπλωση του θρόμβου;
•Η άτυπη κατανομή των θρόμβων σχετίζεται με εντοπισμό αντιγόνου ή αγγειακή απόκριση;
•Η θρόμβωση διαδίδεται κατά μήκος αγγειακών και αιματοποιητικών επιφανειών που απελευθερώνουν διαφορετικούς ανιονικούς συμπαράγοντες, όπως στην προκαλούμενη από ηπαρίνη θρομβοπενία;
Σε μια προκαταρκτική έκθεση, οι ερευνητές ανέφεραν ότι τα αντισώματα έναντι του PF4 δεν αντιδρούν διασταυρούμενα με την ακίδα πρωτεΐνη. 13 Λεπτομερής μελέτη των αντισωμάτων κατά του PF4 μετά από φυσική λοίμωξη και σε λήπτες καθενός από τα εμβόλια SARS-CoV-2 μπορεί να παρέχει εικόνα για τον κίνδυνο του VITT και για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που διέπουν την πάθηση.
Προειδοποιητική σημείωση: Εάν και τα αντισώματα κατά του PF4-πολυανιόν είναι κοινά (για παράδειγμα, ανιχνεύονται στο 25 έως 50% των ασθενών μετά από καρδιαγγειακή χειρουργική), η θρομβοπενία που προκαλείται από την ηπαρίνη δεν είναι μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις, η θρόμβωση του εγκεφαλικού φλεβικού κόλπου ή θρόμβους στα κοιλιακά αγγεία που αναπτύσσονται σε ασθενείς με θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη. Αυτό υποδηλώνει ότι η κατανόησή μας για την παθογένεση του συνδρόμου VITT είναι ελλιπής και ότι δεν έχει αποδειχθεί η χρησιμότητα της μέτρησης παθογόνων αντισωμάτων που σχετίζονται με το PF4 σε όλους τους αποδέκτες εμβολίων. Συνεπώς, το επόμενο βήμα θα πρέπει να είναι μια άμεση απόδειξη ότι τα αντισώματα αντι-ΡΡ4 που περιγράφονται εδώ προκαλούν θρόμβωση και θρομβοπενία σε ένα μοντέλο in νίνο.
Πρέπει να τονιστεί ο πολύ χαμηλός επιπολασμός αυτής της επιπλοκής του εμβολιασμού είναι σοβαρός σε σχέση με τα οφέλη της πρόληψης της Covid-19 (μια κατάσταση με θνησιμότητα 1 έως 2% και πιθανές μακροπρόθεσμες συνέπειες).
Από τις 9 Απριλίου 2021, τουλάχιστον 5 χώρες είχαν θεσπίσει περιορισμούς( κυρίως με βάση την ηλικία) στη χορήγηση του εμβολίου ChAdOx1 nCoV-19 και στις ΗΠΑ τα «Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων»(CDC) και η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχουν διακόψει προσωρινά τη χορήγηση του εμβολίου Johnson&Johnson/Janssen.
Τα ερωτήματα σχετικά με το εάν ορισμένοι πληθυσμοί μπορούν να προσδιοριστούν ως καταλληλότεροι υποψήφιοι για το ένα ή το άλλο εμβόλιο και ποιος και πώς να παρακολουθείται για αυτή τη σπάνια πιθανή επιπλοκή θα απαιτήσει πρόσθετη μελέτη.
Οι Δηλώσεις Σύγκρουσης Συμφερόντων που παρέχονται από τους συγγραφείς διατίθενται με το πλήρες κείμενο αυτής της έκδοσης στο NEJM.org.
Αυτό το άρθρο δημοσιεύθηκε στις 16 Απριλίου 2021 και ενημερώθηκε στις 17 Απριλίου 2021, στο NEJM.org.
Αναφορές
1.WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. Geneva: World Health Organization (https://covid19.who.int/. opens in new tab).
2.Lee EJ, Cines DB, Gernsheimer T, et al. Thrombocytopenia following Pfizer and Moderna SARS-CoV-2 vaccination. Am J Hematol 2021;96:534-537.
3.Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2104840.
4.Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2104882.
5. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385.
6.Greinacher A, Selleng K, Warkentin TE. Autoimmune heparin-induced thrombocytopenia. J ThrombHaemost 2017;15:2099-2114.
Web of Science. opens in new tab
7.Warkentin TE. High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: a review. Expert Rev Hematol 2019;12:685-698.
Web of Science. opens in new tab
8.Guidance produced by the Expert Haematology Panel (EHP) focussed on Vaccine induced Thrombosis and Thrombocytopenia (VITT). London: British Society for Haematology, 2021 (https://b-s-h.org.uk/about-us/news/guidance-produced-by-the-expert-haematology-panel-ehp-focussed-on-vaccine-induced-thrombosis-and-thrombocytopenia-vitt/. opens in new tab).
9.Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020;396:467-478.
Web of Science. opens in new tab
10.Nazy I, Jevtic SD, Moore JC, et al. Platelet-activating immune complexes identified in critically ill COVID-19 patients suspected of heparin-induced thrombocytopenia. J ThrombHaemost 2021 February 27 (Epub ahead of print).
Web of Science. opens in new tab
11.Brodard J, Kremer Hovinga JA, Fontana P, Studt JD, Gruel Y, Greinacher A. COVID-19 patients often show high-titer non-platelet-activating anti-PF4/heparin IgG antibodies. J ThrombHaemost 2021 February 07 (Epub ahead of print).
12.Althaus K, Marini I, Zlamal J, et al. Antibody-induced procoagulant platelets in severe COVID-19 infection. Blood 2021;137:1061-1071.
13.Greinacher A, Selleng K, Mayerle J, et al. Anti-SARS-CoV-2 spike protein and anti-platelet factor 4 antibody responses induced by COVID-19 disease and ChAdOx1 nCov-19 vaccination. April 09, 2021 (https://www.researchsquare.com/article/rs-404769/v1. opens in new tab). preprint.GoogleScholar
